AL amiloidozė

AL amiloidozė
Limfinio mazgo mikroskopiniame preparate matoma daug raudonai nusidažiusios amorfinės masės – amiloido – sankaupų. Dar išlikę šiek tiek limfoidinės kilmės ląstelių, formuojančių folikulus.
ICD-10	E 85
ICD-9	277.3
LigųDB	315

AL amiloidozė (angl. amyloid light chain) – dažniausiai pasitaikanti amiloidozės forma, kuriai būdinga limfocitų B ląstelių sintetinamų baltymų, vadinamųjų lengvųjų grandžių (imunoglobulinų fragmentų) susikaupimas įvairiuose organuose ir audiniuose ir lėtai progresuojantis jų funkcijos sutrikimas.

Epidemiologija

Duomenų apie šios ligos paplitimą turima mažai. JAV sergamumas yra 5-13/1 000 000.^[1] Rizika susirgti didėja su amžiumi, pirmiausiai dėl didėjančio sergamumo monoklonine neaiškios reikšmės gamapatija. Vyrai serga kiek dažniau nei moterys.

Priežastys ir patogenezė

Amiloidozė yra liga, kurią sukelia pakitusios, nenormalios struktūros baltymai, organizme susikaupiantys netirpia forma ir fibrilių pavidalu nusėdantys tarpląsteliniame audinyje. AL amiloidozės atveju 90% ligos priežastis yra plazminių ląstelių proliferacija ir suaktyvėjusi nenormalių imunoglobulinų sintezė. Daugeliui pacientų nustatoma monokloninė gamapatija: monokloninė neaiškios reikšmės gamapatija arba mielominė liga, retais atvejais kita B ląstelių ne Hodžkino limfoma. Dažniausiai randamos lengvosios imunoglobulinų grandys, priešingai nei mielominės ligos atveju, būna lambda tipo. Taip pat dažnai nustatoma translokacija t(11;14) .^[2]

Simptomai

Liga ilgą laiką nesukelia simptomų ir paprastai diagnozuojama jau pažengusioje stadijoje. AL amiloidozė gali pažeisti praktiškai bet kurį organą ar organų sistemą, kartais pažeidžiamas vienas organas, dažniausiai keli. Labai retai pasitaiko AL amiloidozė, kai amiloido sankaupos nustatomos vienoje organizmo vietoje (pavyzdžiui, vienas židinys plaučiuose) – tokiais atvejais nesant simptomų gydymas nereikalingas. AL amiloidozės simptomai priklauso nuo ligos sukeliamo organo funkcijos sutrikimo:

Inkstų pažeidimas pasireiškia tinimais (edema), šlapime nustatomas padidėjęs baltymo kiekis (proteinurija)
Širdies pažeidimui būdingas iš lėto progresuojantis širdies nepakankamumas: dusulys fizinio krūvio metu, tachikardija, tinimai
Nervų sistemos pažeidimas gali pasireikšti neuropatijos simptomais
Virškinimo sistemos organų pažeidimas pasireiškia kūno masės mažėjimu, pablogėjusiu apetitu, kraujavimais, gali pasitaikyti viduriavimas
Kepenų amiloidozė gali pasireikšti kepenų padidėjimu (hepatomegalija), kepenų funkcijos sutrikimu, gelta
Plaučių pažeidimas pasireiškia palaipsniui blogėjančia plaučių funkcija ir dusuliu
Retai gali būti pažeidžiami kiti organai, minkštieji audiniai: nustatomas padidėjęs liežuvis, sąnarių tinimai, blužnies padidėjimas (splenomegalija), amiloido sankaupos odoje gali pasireikšti savaiminiais kraujavimais

Diagnostika

Kongo raudonuoju dažymu nudažytame preparate dvylikapirštės žarnos pogleivyje matoma raudona medžiaga – amiloidas

Atliekami tyrimai įvertinant pažeistų organų funkcijos sutrikimo laipsnį. Vienintelis patikimas diagnostikos metodas yra organo ar audinio biopsija ir mikroskopinis ištyrimas, nustatant amiloido sankaupas. Dažnai nereikalinga būtent pažeisto organo ar audinio biopsija, kadangi amiloidas dažniausiai kaupiasi poodyje, tiesiojoje žarnoje – galima paimti tyrimui mėginį iš šių vietų. Amiloido rūšis ir amiloidozės tipas nustatomas imunohistocheminiais metodais.

Diferencinė diagnostika

AL amiloidozę reikia atskirti nuo kitų amiloidozės formų: AA amiloidozės, senatvinės amiloidozės SSA, įgimtų amiloidozių (pavyzdžiui, transtiretino amiloidozės). Įgimtų amiloidozių diagnostikai gali prireikti genetinių tyrimų.

Gydymas

AL amiloidozė gydoma kaip ir mielominė liga. Paprastai gydymas pradedamas esant organų pažeidimui, dėl besimptomių ligos formų gydymo vieningos nuomonės nėra. Gydymo tikslas yra išvengti tolesnio amiloido kaupimosi ir organų funkcijos blogėjimo. Gydymo parinkimui svarbu įvertinti širdies ir inkstų būklę, taip pat neuropatijos simptomus. Išskiriamas pirmos eilės gydymas ir gydymas esant ligos atsinaujinimui (recidyvui) arba atspariai ligai.
Esant sunkiam inkstų arba širdies pažeidimui reikia apsvarstyti šių organų transplantacijos galimybę.

Pirmos eilės gydymas

Geros būklės ligoniams skiriama intensyvi chemoterapija melfalanu ir autologinė kamieninių kraujo ląstelių transplantacija. Pacientus, kurie tinkami šiam gydymui, reikia atrinkti pagal tam tikrus kriterijus (geri inkstų funkcijos rodikliai, nėra sunkaus širdies nepakankamumas|širdies nepakankamumo, biologinis amžius <70 metų), kitaip stebimas didelis mirtingumas po transplantacijos. Alogeninė transplantacija prailgina laiką iki ligos progresavimo ^[3] ir prailgina ligonių išgyvenamumą.

Ligoniams, kurie dėl amžiaus, būklės ir gretutinių ligų negali būti taikoma kamieninių kraujo ląstelių transplantacija, turi būti skiriamas gydymas priešvėžiniais vaistais. Konkreti gydymo schema ir medikamentai parenkami individualiai, atsižvelgiant į paciento ligas, skundus, būklę ir bendrai su ligoniu aptarus gydymo tikslus. Gali būti taikomos šios gydymo schemos:

Melfalanas su deksametazonu efektyvūs vyresnio amžiaus ligoniams^[4], ypač jei jau yra išreikšta polineuropatija ir nėra sunkaus širdies nepakankamumo.
Bortezomibas skiriamas vienas arba kombinacijoje su deksametazonu efektyviai ir greitai sumažina laisvųjų grandžių koncentraciją kraujyje ^[5] ir indikuotinas, jei ligoniui nėra neuropatijos. Bortezomibas turėtų būti skiriamas injekcijomis į paodį.
Kiti galimi gydymo variantai yra lenalidomidas su melfalanu ir deksametazonu, arba ciklofosfamidas su bortezomibu ir deksametazonu.

Atsinaujinusi liga

Jei po 3 pirmos eilės gydymo kursų negaunama atsako arba liga progresuoja ir amiloido sankaupos didėja, reikia skirti gydymą alternatyviais medikamentais. Jis parenkamas pagal pirmos eilės gydymo schemą, pakeičiant vaistus. Kombinuojamas lenalidomidas, deksametazonas, bortezomibas, ciklofosfamidas. Jauniems ir geros būklės ligoniams atsinaujinus ligai po autologinės transplantacijos, galima apsvarstyti alogeninės transplantacijos galimybę.

Gydymo atsako įvertinimas

Gydymo atsakas vertinamas pagal 2012 metais Tarptautinės amiloidozės asociacijos (angl. International society of amyloidosis) pasiūlytus kriterijus^[6]:

Hematologinė remisija vertinama pagal imunofiksacijos kraujo serume rezultatą ir laisvų imunoglobulinų grandinių santykį (kappa/lambda) kraujo serume.
Organų pažeidimo remisijai įvertinti turi būti matuojamas širdies raumens (miokardo) storis, vertinama širdies nepakankamumo stadija, baltymo kiekis šlapime, kepenų dydis.

Šaltiniai

↑ Kyle et al. Incidence and natural history of primary systemic amyloidosis in Olmsted County, Minnesota, 1950 through 1989. Blood 79:1817-1822, 1992. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=1558973
↑ Bochtler et al. Evaluation of the cytogenetic aberration pattern in amyloid light chain amyloidosis as compared to monoclonal gammopathy of undetermined significance reveals common pathways of karyotypic instability. Blood 111:4700-4705, 2008. http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/111/9/4700
↑ Cibeira et al. Outcome of AL amyloidosis after high-dose melphalan and autologous stem cell transplantation: long-term results in a series of 421 patients. Blood 118:4346-4352, 2011. http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/118/16/4346
↑ Palladini et al. Association of melphalan and high-dose dexamethasone is effective and well tolerated in patients with AL (primary) amyloidosis who are ineligible for stem cell transplantation. Blood 103:2936-2938, 2004. http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/103/8/2936
↑ Kastritis et al. Bortezomib with or without dexamethasone in primary systemic (light chain) amyloidosis. J Clin Oncol 28:1031-1037, 2010. http://jco.ascopubs.org/content/28/6/1031
↑ Palladini et al. New Criteria for Response to Treatment in Immunoglobulin Light Chain Amyloidosis Based on Free Light Chain Measurement and Cardiac Biomarkers: Impact on Survival Outcomes. J Clin Oncol 30:4541-4549, 2012. http://jco.ascopubs.org/content/30/36/4541

[1] Kyle et al. Incidence and natural history of primary systemic amyloidosis in Olmsted County, Minnesota, 1950 through 1989. Blood 79:1817-1822, 1992. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=1558973

[2] Bochtler et al. Evaluation of the cytogenetic aberration pattern in amyloid light chain amyloidosis as compared to monoclonal gammopathy of undetermined significance reveals common pathways of karyotypic instability. Blood 111:4700-4705, 2008. http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/111/9/4700

[3] Cibeira et al. Outcome of AL amyloidosis after high-dose melphalan and autologous stem cell transplantation: long-term results in a series of 421 patients. Blood 118:4346-4352, 2011. http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/118/16/4346

[4] Palladini et al. Association of melphalan and high-dose dexamethasone is effective and well tolerated in patients with AL (primary) amyloidosis who are ineligible for stem cell transplantation. Blood 103:2936-2938, 2004. http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/103/8/2936

[5] Kastritis et al. Bortezomib with or without dexamethasone in primary systemic (light chain) amyloidosis. J Clin Oncol 28:1031-1037, 2010. http://jco.ascopubs.org/content/28/6/1031

[6] Palladini et al. New Criteria for Response to Treatment in Immunoglobulin Light Chain Amyloidosis Based on Free Light Chain Measurement and Cardiac Biomarkers: Impact on Survival Outcomes. J Clin Oncol 30:4541-4549, 2012. http://jco.ascopubs.org/content/30/36/4541

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]